Seus pais sempre incentivaram que todos os filhos tivessem inclinações artísticas, e, aos sete anos de idade, Juliette decidiria que queria ser atriz. Seu pai tentaria conseguir alguns papéis para ela, mas não obteria sucesso, com sua estreia no teatro ocorrendo apenas quando ela já tinha 12 anos. Ela chamaria atenção de um produtor do canal CBS, que procurava uma protagonista jovem para uma série de comédia chamada Home Fires, que acabaria jamais sendo produzida. Juliette chegaria a gravar o episódio piloto, mas, quando recebeu a notícia de que o canal não havia dado a luz verde, seu pai armou um barraco e ameaçou processar a CBS por desrespeitar as leis que regulavam o trabalho infantil. Para evitar que isso prejudicasse sua carreira, aos 14 anos ela decidiria entrar na justiça para conseguir sua emancipação e poder trabalhar sem o consentimento dos pais.
Pouco depois, ela conseguiria um papel na série I Married Dora, do canal ABC. Uma comédia que acompanhava a família de Peter Farrell (Daniel Hugh Kelly), um pai viúvo e extremamente dependente de sua empregada, Dora Calderón (Elizabeth Peña), ao ponto de se casar fraudulentamente com ela para evitar que ela seja deportada para seu país natal, El Salvador, após as autoridades descobrirem que ela estava trabalhando nos Estados Unidos ilegalmente, I Married Dora não fez muito sucesso e acabou cancelada após apenas treze episódios, mas Juliette, que interpretava a filha de Peter, Kate Farrell (com o filho mais novo, Will, sendo interpretado por Jason Horst, completando o quarteto de protagonistas), seria extremamente elogiada pela crítica, e seria indicada ao prêmio Young Artist Award, criado em 1978 para ser uma espécie de Oscar dos atores jovens, na categoria Melhor Atriz em Série de Comédia - o qual perdeu para Staci Keanan, por sua atuação em My Two Dads.
No ano seguinte, em 1988, ela conseguiria uma participação em dois episódios na série Vivendo e Aprendendo, da NBC, e faria sua estreia no cinema em Minha Noiva é uma Extraterrestre, em um papel pequeno, de uma amiga de Jessie, interpretada por Alyson Hannigan, a Willow da série Buffy: A Caça-Vampiros, menina cujo pai (Dan Aykroyd) vai se casar com uma bela mulher (Kim Basinger), sem saber que ela é uma alienígena em missão secreta em nosso planeta. No ano seguinte, ela faria uma participação em quatro episódios da série Anos Incríveis, no papel de Delores, a namorada de Wayne (Jason Hervey), o irmão mais velho do protagonista Kevin Arnold (Fred Savage).
Ainda em 1989, ela conseguiria seu primeiro papel de destaque em Loucos à Beira do Abismo, filme que misturava ficção científica e comédia de humor negro, no qual interpretava Cindy, filha mais velha de uma família que recebe o chefe do pai (John Glover) para jantar, mas acaba assassinando-o por acidente, tendo de esconder o corpo; infelizmente, o filme era péssimo, não fez sucesso nenhum, e hoje é praticamente desconhecido. No mesmo ano, ela teria um pequeno papel em The Runnin' Kind, e, em dezembro, interpretaria Audrey Griswold, filha mais velha de Clark e Ellen Griswold (Chevy Chase e Beverly D'Angelo), em Férias Frustradas de Natal. Esse filme fez bastante sucesso, e, mais uma vez, a atuação de Juliette foi extremamente elogiada.
Por trás das câmeras, porém, o comportamento de Juliette não seria tão elogiável assim: aos 13 anos, ela começaria a fumar maconha, aos 15 decidiria abandonar a escola três meses após o início do Ensino Médio, seria presa por dirigir sem habilitação, o que confessaria já fazer há mais de um ano, e, aos 16, seria presa novamente por estar presente e consumindo bebidas alcoólicas em um clube noturno proibido para menores de idade - alegando achar que não estava fazendo nada de mais, já que era emancipada. Também aos 16, ela começaria a namorar o ator Brad Pitt, dez anos mais velho que ela, com quem o relacionamento durou três. Paralelamente a isso, seu problema com drogas se tornaria cada vez pior, e ela passaria a consumir também cocaína e heroína.
Seu relacionamento com Brad Pitt lhe renderia sua primeira oportunidade como protagonista, no filme para a TV Dias de Violência, de 1990, no qual interpretava uma prostituta adolescente condenada à pena de morte e defendida por um advogado interpretado por Pitt. Também em 1990, ela seria protagonista da série A Family for Joe, da NBC, no papel da mais velha de quatro irmãos que, após ficarem órfãos, não querem correr o risco de serem separados e mandados cada um para uma família adotiva, decidindo "adotar" um idoso morador de rua (Robert Mitchum) como seu avô. A série infelizmente mais uma vez não faria sucesso, e acabaria cancelada após apenas nove episódios. Em 1991, ela voltaria a ter um papel principal em um filme pouco comentado, Corações Partidos, no qual interpreta a filha de um homem cuja família desmorona ao descobrir que ele tem um caso extra-conjugal.
Mas seria justamente em 1991 que Juliette estouraria no cinema, ao interpretar Danielle Bowden no filme Cabo do Medo, de Martin Scorcese. No filme, após cumprir pena pelo estupro de uma jovem, Max Cady (Robert de Niro) passa a submeter a intenso terror psicológico a família de Sam Bowden (Nick Nolte), advogado que o defendeu 14 anos antes, pois descobriu que ele não havia apresentado provas que abrandariam sua pena pois preferia vê-lo condenado à pena máxima. A atuação de Juliette como a filha de Bowden, a quem Cady inclusive seduz para atormentar o advogado, seria elogiadíssima, e a atriz seria indicada a oito prêmios, incluindo o Oscar e o Globo de Ouro de Melhor Atriz Coadjuvante (ambos perdidos para Mercedes Ruehl, de O Pescador de Ilusões), ganhando dois deles, o Prêmio da Associação dos Críticos de Chicago de Atriz Mais Promissora e o Prêmio dos Críticos de Kansas City de Melhor Atriz Coadjuvante.
A atuação de Juliette em Cabo do Medo renderia a ela um convite para atuar em Maridos e Esposas, de Woody Allen, em 1992, no papel de uma jovem estudante por quem o personagem de Allen, um professor casado, se apaixona. No mesmo ano, ela conseguiria seu primeiro papel de protagonista no cinema em Aquela Noite, fazendo par com C. Thomas Howell. No ano seguinte, 1993, ela estaria em evidência, protagonizando três filmes hoje muito famosos: Gilbert Grape: Aprendiz de Sonhador, no papel de uma moça que chega à pequena cidade onde vive o rapaz que dá nome ao filme (Johnny Depp) e se envolve romanticamente com ele, enquanto ele tenta cuidar de seu irmão (Leonardo di Caprio), que tem sérios problemas mentais; O Sangue de Romeu, no qual interpreta a amante de um policial corrupto (Gary Oldman); e Kalifornia, onde voltaria a contracenar com Pitt, dessa vez no papel de sua namorada, com ambos interpretando um casal de serial killers que pega carona com um casal que viaja de carro pelos Estados Unidos e não sabe no que está se metendo (interpretados por David Duchovny, de Arquivo X, e Michelle Forbes, de Jornada nas Estrelas: A Nova Geração). Infelizmente, todos os três seriam imensos fracassos de público, embora as atuações de Juliette tenham sido bastante elogiadas.
Durante as filmagens de Kalifornia, o relacionamento de Juliette com Pitt começou a azedar. Nenhuma das duas partes assumiu, mas especula-se que um dos motivos teria sido o vício da atriz em drogas. Após terminar com Pitt e concluir seu filme seguinte, ela decidiria se internar em uma clínica de reabilitação mantida pela Cientologia, pseudo-religião da qual o membro mais famoso é o ator Tom Cruise. Ela aparentemente está limpa desde então, além de ter passado a ser membro da Cientologia.
Em 1994, Juliette estrelaria Assassinos por Natureza, de Oliver Stone, no qual ela e Woody Harrelson interpretavam um casal de assassinos em massa que acabavam glorificados pela imprensa. O filme gerou uma enorme polêmica, começando pelo fato de que o roteiro foi originalmente escrito por Quentin Tarantino, mas foi reescrito tão severamente por Stone, pelo produtor Richard Rutowski e pelo roteirista David Veloz que Tarantino pediu para que seu nome não fosse creditado, e para que quem gosta de seus trabalhos não assistisse ao filme; além disso, os meios de comunicação atribuíram ao sucesso do filme uma série de assassinatos em massa que ocorreram nos Estados Unidos nos anos seguintes, inclusive o Massacre de Columbine, alegando que os assassinos da vida real quiseram copiar os do filme. Seja como for, Assassinos por Natureza fez um enorme sucesso, e hoje é talvez o filme mais conhecido de Juliette.
Ainda em 1994, Juliette participaria da comédia natalina Um Dia de Louco, estrelada por Steve Martin, mais um gigantesco fracasso de público. No ano seguinte, ela voltaria a contracenar com di Caprio em Diário de um Adolescente, biografia romanceada do poeta Jim Carroll; e atuaria no excelente Estranhos Prazeres, filme futurista dirigido por Kathryn Bigelow (de Guerra ao Terror) estrelado por Ralph Fiennes e Angela Bassett, no papel de uma cantora noturna ex-namorada do protagonista e atual namorada do vilão (Michael Wincott). Juliette cantaria ela mesma duas músicas no filme, ambas escritas pela cantora e compositora P.J. Harvey.
Em 1996, a atriz participaria de O Entardecer de Uma Estrela, continuação de Laços de Ternura, de 1983, no papel da neta da protagonista, interpretada por Shirley MacLaine. No mesmo ano, ela participaria do filme de horror e humor negro Um Drink no Inferno, dirigido por Robert Rodriguez e estrelado por George Clooney, Quentin Tarantino, Harvey Keitel e Salma Hayek, no papel de uma das filhas de um pastor que acaba sendo feito de refém por uma dupla de criminosos que está em fuga em direção ao México.
Depois de Um Drink no Inferno, ela decidiria tirar um período sabático para se dedicar a outros projetos, e não teria nenhum filme lançado em 1997. Seus planos incluíam também não participar de nenhum em 1998, mas ela acabaria aceitando um convite da atriz Marissa Ribisi para participar de Some Girl, comédia romântica independente que Ribisi escreveu e protagonizou. Também em 1998, ela faria um papel minúsculo no filme australiano de comédia Welcome to Woop Woop, a convite do diretor Stephan Elliott. Em 1999, ela se casaria com o skatista norte-americano Steve Berra. O casamento duraria até 2003.
Seu retorno ao protagonismo também ocorreria em 1999, na comédia romântica Simples como Amar, na qual interpretava uma jovem com problemas intelectuais que se apaixonava por um rapaz também com problemas intelectuais (Giovanni Ribisi, irmão de Marissa). O filme seria mais um gigantesco fracasso de público, e é considerado o ponto baixo da carreira de Juliette, que foi até mesmo indicada para o Troféu Framboesa de Ouro de Pior Atriz, uma espécie de "Oscar ao contrário". Ela se redimiria protagonizando o filme de terror O Quarto Andar, no papel de uma jovem que herda um apartamento para o qual se muda, em um prédio onde coisas bizarras acontecem. O filme até era bom, mas, devido ao impacto negativo de Simples como Amar, estreou na Europa em 1999, mas só seria lançado nos Estados Unidos em 2000, e diretamente em video. Ainda em 2000, ela participaria da comédia britânica Room to Rent, no papel de uma modelo imitadora de Marilyn Monroe que divide apartamento com um jovem roteirista egípcio que se muda para Londres em busca do sucesso; e de A Sangue Frio, no qual interpretava mais uma jovem sequestrada por dois bandidos em fuga (Ryan Phillippe e Benicio del Toro). Também em 2000, Juliette decidiria se arriscar como cantora, participando como segunda vocalista na faixa Bad Brother, da banda The Infidels, gravada para a trilha sonora do filme O Corvo: A Salvação.
Em 2001, Juliette retornaria à TV, primeiro fazendo uma participação especial em um episódio da série Dharma & Greg, depois no filme Um Sonho Realizado, produzido pelo canal Showtime, adaptação do livro infanto-juvenil My Louisiana Sky, escrito por Kimberly Willis Holt e lançado em 1998. Interpretando uma tia glamourosa com a qual a protagonista sonha em morar, Juliette seria indicada pela primeira vez ao Emmy, na categoria Performance de Destaque em Especial Infantil (o qual perdeu para Kelsey Keel, que fez justamente a protagonista do filme, sobrinha da personagem de Juliette). No ano seguinte, 2002, ela protagonizaria, ao lado de Uma Thurman, o filme para a TV Hysterical Blindness, do canal HBO, no papel da melhor amiga de uma mulher que fica cega toda vez que fica muito nervosa. Por sua atuação, Juliette seria indicada a mais um Emmy, de Melhor Atriz Coadjuvante em Minissérie ou Filme (perdendo para Gena Rowlands, que faz a irmã da personagem de Thurman no mesmo filme, ora vejam só).
No cinema, a carreira de Juliette nesses dois anos seria menos laureada. Ela protagonizaria, em 2001, Identidade Trocada: Uma Inocente em Fuga, no papel de uma mulher que tem de trocar de cidade após ser perseguida por traficantes que acham que foi ela quem os entregou para a polícia. No mesmo ano, ela faria uma participação em Gaudi Afternoon, no qual Judy Davis interpreta uma escritora contratada por uma mulher (Marcia Gay Harden) para encontrar seu marido, no papel de uma das testemunhas interrogadas. Em 2002, ela faria uma participação em Nunca Mais, no papel de uma das amigas da protagonista, vivida por Jennifer Lopez, e faria seu primeiro trabalho de dublagem, como a androide protagonista do anime Armitage: Dual Matrix.
No início de 2003, Juliette atendeu a um convite do Prodigy para atuar como vocalista em três faixas de seu álbum Always Outnumbered, Never Outgunned, que seria lançado em 2004. Pouco depois, ela decidiria se aventurar profissionalmente pelo mundo da música, montando uma banda de rock: amiga há anos de Patty Schemel, bateirista do Hole, Juliette confessou a Patty, enquanto estavam assistindo a um show da Blondie, que, tendo gostado da experiência de gravar com os Infidels e com o Prodigy, ela ficou com vontade de se tornar também cantora, mas preferia fazê-lo a frente de uma banda ao invés de em carreira solo; Patty, então, propôs que elas montassem uma, ao qual decidiram dar o nome de Juliette and the Licks. A primeira formação da banda contaria com Juliette nos vocais, Patty na bateria, Todd Morse na guitarra e Paul Ill no baixo. Esse quarteto gravaria os dois primeiros lançamentos da banda, o EP (álbum com poucas músicas, no caso, seis) ...Like a Bolt of Lightning, lançado em outubro de 2004 pela Fiddler Records, e o álbum You're Speaking My Language, lançado em março de 2005 pela Hassle Records. Com um som que podia ser descrito como "rock de garagem", o álbum não chamou muita atenção na mídia, mas fez bastante sucesso na cena alternativa, com suas músicas de trabalho, a faixa-título e Got Love to Kill, sendo bastante tocadas em casas noturnas e rádios especializadas. A banda também sairia em turnê para promover o álbum, mas, devido a compromissos com o Hole, Patty não poderia acompanhá-los, sendo substituída por Jason Morris.
O segundo álbum de Juliette and the Licks, Four on the Floor, seria lançado em outubro de 2006, em duas versões, uma apenas com o CD e uma que trazia também um DVD com documentários, clipes e trechos de shows da banda. Pouco antes do início das gravações, Morris e Ill decidiriam deixar a banda, sendo o baixista substituído por Jason Womack. Juliette ainda decidiria adicionar um segundo guitarrista, Kemble Walters, originalmente da banda The Rise, e conseguiria convencer Dave Grohl, ex-Nirvana e atual líder do Foo Fighters, a assumir a bateria durante as gravações. Grohl concordaria, e ainda convidaria a banda a participar de um festival no Hyde Park, em Londres, em junho de 2006, que contaria com Foo Fighters, Queens of the Stone Age, Motörhead (em cujo show Juliette aproveitaria para atuar como backing vocal), Angels and Airwaves, e, claro, Juliette and the Licks, em seu primeiro show fora dos Estados Unidos.
Lançado pela gravadora The Militia Group, Four on the Floor faria mais sucesso que os dois lançamentos anteriores da banda, vendendo o suficiente para ganhar um Disco de Prata. Suas músicas de trabalho, Hot Kiss e Sticky Honey, teriam destaque nas rádios e nas paradas alternativas, e as performances de Juliette durante os shows garantiriam que ela entrasse para a lista das "mulheres mais quentes do rock" da conceituada revista Blender. A turnê de Four on the Floor contaria com shows nos Estados Unidos e Europa, nos quais a bateria ficaria a cargo de Ed Davis (já que Grohl não poderia sair em turnê com eles). Ao fim da turnê, em 2007, Walters decidiria voltar para o Rise, e seria substituído por Emilio Cueto. Em 2008, a banda faria seu primeiro show no Brasil e seu primeiro show na Austrália, após o qual Morse também decidiria deixar a banda, sendo substituído por Craig Fairbaugh. A banda ainda faria alguns shows antes de, no início de 2009, Juliette anunciar que estava oficialmente a encerrando.
Mesmo enquanto estava com os Licks, Juliette não deixou de lado sua carreira de atriz, participando de vários projetos de cinema e TV. Em 2003, ela atuaria como dubladora na série de animação Free for All, do canal Showtime, no papel de Paula Winsconsin, interesse romântico do protagonista, em um total de sete episódios; no cinema, atuaria no terror Garganta do Diabo, no papel da namorada do antigo dono de uma casa para onde uma família se muda e passa a ser aterrorizada por ele; e na comédia Dias Incríveis como a namorada de um dos três protagonistas (Luke Wilson, Vince Vaughn e Will Ferrell), que, aos trinta e poucos anos, decidem reviver as glórias de seus tempos de faculdade fundando uma fraternidade. Em 2004, ela atuaria no faroeste fantástico Blueberry: Desejo de Vingança, como uma moça brigona que ajuda o protagonista (Vincent Cassel) a enfrentar seu antigo inimigo; na refilmagem para o cinema de Starsky & Hutch, como a namorada de um traficante (Vince Vaughn); e protagonizaria o filme para a TV Chasing Freedom, no papel de uma advogada que aceita representar de graça uma mulher afegã que pede asilo político nos Estados Unidos.
Em 2005, ela estaria em nada menos que cinco filmes, sendo três pequenas participações em comédias: Daltry Calhoun, no qual o personagem-título (Johnny Knoxville), que planta maconha em casa, usa seus conhecimentos de botânica para criar o melhor campo de golfe do estado, mas pode ter seus planos frustrados por uma inspeção do governo; The Darwin Awards, na qual um casal que trabalha para uma companhia de seguros (Joseph Fiennes e Winona Ryder) viaja pelos Estados Unidos verificando acidentes bizarros que ceifaram a vida de seus clientes; e Dois Vendedores numa Fria, no qual dois vendedores de carne de porta em porta (Ray Romano e Kevin James) precisam fazer uma venda grande em pouco tempo para poder manter seus empregos. Ela também teria um papel de destaque em Aurora Boreal, como a cuidadora de um casal de idosos (Donald Sutherland e Louise Fletcher) cujo neto (Joshua Jackson) passa por uma crise emocional e de identidade; e participaria do projeto Lightfield's Home Videos, dirigido por seu irmão mais velho, Lightifield Lewis, no qual episódios da vida de artistas como Beck, James Caan, Cuba Gooding Jr., Brooke Shields, os irmãos Giovanni e Marissa Ribisi, e a própria Juliette, foram acompanhados e filmados durante um intervalo de doze anos.
Em compensação, em 2007 ela somente participaria de um episódio da série My Name is Earl, e em 2008 somente faria uma participação na comédia romântica Pegar e Largar, no qual uma mulher (Jennifer Garner) luta para seguir com a vida após a morte de seu noivo. Em 2008, ela também participaria de seu primeiro game, dublando uma DJ de rádio (que, no mundo do jogo, é ela mesma) em Grand Theft Auto IV. Em 2009, ela faria mais um trabalho de dublagem, na animação Metropia, e participaria de Garota Fantástica, dirigido por Drew Barrymore, no qual a protagonista (Ellen Page) sonha em se tornar uma estrela de roller derby, espécie de corrida de patins em equipes e com muito contato físico, sendo a personagem de Juliette sua principal rival.
Também em 2009, logo após o fim da Juliette and the Licks, ela anunciaria estar se lançando em carreira solo, com seu primeiro álbum, Terra Incognita, sendo lançado em agosto pela The End Records. O álbum tem um som totalmente diferente dos que ela lançou com a banda, sendo mais próximo do rock progressivo. Foi bem recebido pela crítica, mas vendeu pouquíssimo, e suas músicas de trabalho, a faixa-título e Junkyard Heart, não tiveram muita exposição. Após seu lançamento, Juliette saiu em turnê pela Europa, ao fim da qual decidiu deixar sua carreira de cantora de lado e voltar a investir em sua carreira de atriz.
Enquanto estava na Europa, em 2010, Juliette receberia um convite para ser apresentadora convidada do game show de música Never Mind the Buzzcocks, da BBC. Voltando aos Estados Unidos, ela participaria de um episódio da série Memphis Beat, e participaria dos filmes O Enviado, dirigido por Mark Ruffalo, no papel de uma baixista que se envolve com um DJ (Christohper Thornton) que, após um acidente que o deixou paraplégico, não consegue mais emprego; Coincidências do Amor, no papel de uma amiga da protagonista (Jennifer Aniston), que planeja usar o esperma de um homem lindo e inteligente para fazer inseminação artificial, mas nem tudo sai conforme o planejado; Um Parto de Viagem, no qual um homem (Robert Downey Jr.) cruza o país com um caroneiro atrapalhado (Zach Galifianakis) para poder ver o nascimento de seu filho, no qual Juliette, curiosamente, interpreta a mesma personagem que fez em Dias Incríveis; e uma pequena participação em A Condenação, no qual uma mulher (Hillary Swank) decide estudar direito para defender o irmão (Sam Rockwell), condenado por um assassinato que não cometeu.
Em 2011, Juliette faria uma pequena participação no filme canadense Foreverland, e atuaria em Caipira, no papel da mãe alcoólatra e negligente da protagonista Luli McMullen (Chloë Grace Moretz), adolescente que foge de casa e se envolve com um traficante. Caipira seria mais um imenso fracasso de público, e quase a totalidade das críticas sobre o filme seria negativa. No ano seguinte, ela interpretaria Tammy Hemphill na série A Firma, espécie de continuação do filme de mesmo nome de 1993; Tammy era a secretária do protagonista, o advogado Mitch McDeere (Josh Lucas), e namorada de seu irmão, o investigador particular Ray McDeere (Callum Keith Rennie, de Battlestar Galactica). Apesar de bem recebida pela crítica, a série não teria muita audiência, e acabaria cancelada após uma temporada de 22 episódios. Ainda em 2012, ela participaria do filme Angie, dirigido pelo brasileiro Márcio Garcia, no papel da dona de uma lanchonete onde a protagonista, uma jovem artista brasileira com problemas na família (Camila Belle), vai trabalhar após decidir tentar a sorte nos Estados Unidos.
Em 2013, ela participaria de Álbum de Família, filme com elenco estelar que incluía Meryl Streep, Julia Roberts, Ewan McGregor, Chris Cooper, Abigail Breslin e Benedict Cumberbatch, sobre uma família disfuncional que se reúne após o desaparecimento de seu patriarca, inspirado na peça de mesmo nome vencedora do Prêmio Pulitzer e escrita por Tracy Letts. A atuação de Juliette no filme seria extremamente elogiada, e o ajudaria a ganhar o Hollywood Film Award de Melhor Elenco, além de conseguir uma indicação para o Screen Actors Guild Award, o prêmio do sindicato dos atores de cinema dos Estados Unidos, na categoria Performance Notável de Elenco em Filme (perdido para o elenco de Trapaça). No mesmo ano, ela voltaria à carreira de cantora gravando vocais para a faixa Saint of Impossible Causes, do novo álbum de Joseph Arthur. Ela também participaria do primeiro clip de uma música que não era sua, atuando em City of Angels, do Thirty Seconds to Mars.
Em 2014, Juliette estaria no filme Hellion, vencedor do Festival de Cinema de Dallas, no papel da cunhada do protagonista (Aaron Paul), viúvo que perde a guarda de seu filho para ela por levar uma vida desregrada. No mesmo ano, ela seria, ao lado de Jonny Weston, protagonista de Kelly & Cal: Uma Amizade Inesperada, no papel de uma mãe de família que tem saudades de sua época de adolescente roqueira e faz amizade com um rapaz de 17 anos em conflito com os pais. Em 2015, ela atuaria em Jem e as Hologramas, adaptação para o cinema do desenho dos anos 1980 de mesmo nome, no papel da produtora musical Erica Raymond. Ela também retornaria à TV, participando de três episódios da série Wayward Pines e protagonizando a série Secrets and Lies no papel da detetive Andreea Cornell, que investiga casos misteriosos de homicídio. A série duraria duas temporadas de dez episódios cada.
Também em 2015, ela gravaria vocais para a faixa Stickup, do duo eletrônico Karma Fields & Morten, e atuaria no clipe de Take It or Leave It, da banda Cage the Elephant. Essas novas experiências com música fariam com que ela recuperasse a vontade de se apresentar no palco, reunindo a banda Juliette and the Licks para um show especial no El Rey Theatre de Los Angeles com uma formação composta por ela, Morse, Womack, Walters e Davis, em junho daquele ano. A banda sairia em turnê pelos Estados Unidos no final de 2015, e lançaria um EP, chamado Future Deep, de forma independente, em outubro de 2016 - curiosamente creditado a Juliette Lewis, e não a Juliette and the Licks, o que faz com que ele seja considerado um lançamento solo dela, e não da banda. Atualmente, a banda ainda está na ativa, fazendo shows esporadicamente e gravando seu novo álbum, que tem data de lançamento prevista para o final de 2018.
Em 2016, ela atuaria em Nerve: Um Jogo Sem Regras, como a mãe da protagonista vivida por Emma Roberts, que se envolve em um perigoso jogo online. No ano seguinte, ela participaria de dois episódios da série de TV Graves. Atualmente, além de fazer shows com sua banda, Juliette está envolvida em três projetos: a série de TV Camping, comédia protagonizada por Jennifer Garner (de Alias) e David Tennant (de Doctor Who), versão de uma série britânica de mesmo nome, prevista para estrear em breve na HBO; e dois filmes, A Million Little Pieces, inspirado em livro de mesmo nome de James Frey, e Back Roads, no qual fará a mãe do protagonista. Aliás, curioso como, depois de uma certa idade, parece que algumas atrizes só conseguem o papel de mãe.
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