A paixão de Nena, porém, era a música, na qual sua família achava que seria impossível ela fazer carreira por não ter os contatos certos. De fato, Nena entraria para o mundo da música praticamente por acidente: em julho de 1979, ela estava dançando em um clube noturno em Hagen, e decidiu cantar junto com a música que estava tocando. A seu lado, por puro acaso, estava o guitarrista Rainer Kitzmann, da banda The Stripes, que procurava um vocalista. Gostando da voz da moça, Kitzmann a convidaria para fazer um teste, e os demais membros da banda a aprovariam. Nena, então, começaria a cantar com a banda ainda naquele ano, principalmente em clubes noturnos e festivais locais.
A banda cantava em inglês, e, ainda em 1979, pagaria a produção de um single de seu próprio bolso, com a música Ectsasy, que se tornaria uma das mais tocadas nas rádios do estado da Renânia do Norte-Vestfália, onde Hagen e Breckerfeld estão localizadas. Isso chamaria a atenção da gravadora CBS, que os contrataria para gravar um álbum, também chamado The Stripes, que seria lançado no final de 1980; além de Ecstasy, eles lançariam mais quatro músicas de trabalho, que não chamariam muita atenção, e o álbum não venderia bem. Devido a divergências internas, a banda se separaria em março de 1982.
Após a dissolução da banda, entretanto, a CBS entraria em contato com Nena, e a ofereceria um contrato com duas condições: se mudar para Berlim e passar a gravar músicas cantadas em alemão. Ela conversaria com seu namorado, Rolf Brendel, o baterista da The Stripes, e os dois decidiriam aceitar, mas criando uma nova banda ao invés de lançar a moça em carreira solo. A gravadora aceitaria, e escolheria os demais membros, que Nena e Brendel conheceriam ao chegar em Berlim: o guitarrista Carlo Karges, o tecladista Uwe Fahrenkrog-Petersen, e o baixista Jürgen Dehmel. Decidindo chamar a banda também de Nena, em junho de 1982 eles lançariam seu primeiro single, Nur Geträumt ("apenas um sonho"), apresentado ao vivo pela banda em 21 de agosto daquele ano no programa de TV Musikladen ("loja da música"). A música seria um sucesso instantâneo, com o single vendendo 40 mil cópias no dia seguinte ao da exibição do programa e chegando ao segundo lugar na lista dos mais vendidos, ficando lá por seis semanas.
O primeiro álbum da banda, também chamado Nena, seria lançado em janeiro de 1983, em meio a um movimento musical que ficaria conhecido como Neue Deutsche Welle (a "nova onda alemã"), do qual a Nena acabaria ficando conhecida como a maior expoente. Sua primeira música de trabalho, 99 Luftballons ("99 balões de gás"), se tornaria um sucesso mundial, com seu single ficando sete semanas no segundo lugar da lista dos mais vendidos na Alemanha Ocidental antes de passar para o primeiro, onde ficaria por mais três. A música também alcançaria o primeiro lugar na parada de sucessos da Áustria, Suíça, Holanda e Suécia, o que motivaria a CBS a, através de várias parceiras, lançar o álbum em países que normalmente não consumiam músicas em alemão, como Japão, Reino Unido, Estados Unidos (onde conseguiria um surpreendente segundo lugar no Top 100 da Billboard, atrás apenas de Jump, do Van Halen) e Brasil (onde chegaria em 1984, pela Columbia). Além de 99 Luftballons, o álbum traria Nur Geträumt e uma segunda música de trabalho, Leuchtturm ("farol"), que também seria um grande sucesso na Europa. Ao todo, o álbum venderia mais de 500 mil cópias apenas na Alemanha Ocidental, o suficiente para ganhar um Disco de Platina e chegar ao topo da lista dos mais vendidos, posição que também alcançaria na Áustria, além de um surpreendente segundo lugar na lista dos mais vendidos do ano na Holanda.
Coincidentemente, um mês após o lançamento do álbum, Nena, a cantora, estrearia nos cinemas, como protagonista do filme Gib Gas - Ich will Spass ("acelere - eu quero me divertir"), no qual ela interpreta uma estudante que convence um colega (Markus Mörl) a levá-la em uma viagem pelo interior da Alemanha Ocidental atrás de um rapaz pelo qual ela é apaixonada - sem saber que esse colega a quem pede carona é apaixonado por ela. O filme seria criado para promover Mörl, que também era cantor, e Ich will Spass era o nome de sua música de maior sucesso na época, mas, como Nena roubaria todas as cenas, e a banda Nena já começava a rumar ao estrelato, a Marketing-Film, produtora do filme, resolveu trocar a ordem dos nomes no cartaz e na abertura do filme, colocando o de Nena (que é creditada como Nena mesmo) antes do de Mörl. O filme seria um fiasco de público e crítica, mas, após o sucesso de 99 Luftballons nos Estados Unidos, seria dublado em inglês e lançado lá com o nome de Hangin' Out.
O segundo álbum da banda, que tinha o curioso nome de ? (e que ficaria conhecido como Fragezeichen, o nome do ponto de interrogação em alemão) seria lançado em janeiro de 1984, e traria as músicas de trabalho ?, Rette Mich ("me salve") e Lass Mich Dein Pirat Sein ("deixe-me ser sua pirata"). Embora nenhuma das três tenha sido um sucesso tão grande quanto 99 Luftballons, o álbum mais uma vez ultrapassou as 500 mil cópias vendidas, rendendo um novo Disco de Platina, e chegou ao primeiro lugar na lista dos mais vendidos na Alemanha Ocidental, Áustria e Suíça, além de novamente ao segundo lugar na Holanda.
O sucesso que 99 Luftballons faria nos Estados Unidos motivaria a CBS a pedir que banda gravasse um álbum em inglês, para ser lançado nos Estados Unidos, Reino Unido, Irlanda, Austrália, Nova Zelândia e Canadá. Também chamado 99 Luftballons, mas conhecido pelos fãs como "o álbum internacional", esse álbum, lançado em abril de 1984, traria versões em inglês dos principais sucessos dos dois álbuns da banda, e teria como principal música de trabalho 99 Red Balloons, a versão em inglês de 99 Luftballons, seguida de Just a Dream (Nur Geträumt), ? (que, em inglês, evidentemente, ficaria conhecida como Question Mark) e At The Movies (a versão em inglês de Kino, "cinema", do primeiro álbum). Apesar das expectativas da CBS, o "álbum internacional" teria vendagens modestas, não chamando atenção em nenhum país, e suas faixas, embora tenham ganhado bastante exposição, não chegaram a se tornar nenhum fenômeno. Para tentar ganhar uns trocados extras, em 1985 o álbum seria lançado também na Noruega, Suécia, Espanha, Portugal, África do Sul, Índia, Venezuela, Brasil e Japão (neste último com o nome de Nena: First America), além de na própria Alemanha Ocidental, onde chegaria apenas à 26a posição na lista dos mais vendidos. 99 Red Balloons ganharia um novo gás no final de 1984, quando o apresentador norte-americano Casey Kasem criaria uma "versão mista" da música, misturando as versões em alemão e inglês, mas nem isso seria o suficiente para que ela entrasse para a parada de sucessos norte-americana.
O sucesso do lançamento do primeiro álbum e do álbum internacional na Europa, entretanto, faria com que a Nena se tornasse uma das bandas mais requisitadas para shows em 1984, se apresentando em concertos ou ao vivo na TV em uma dúzia de países, incluindo uma "mini-turnê" de sete dias seguidos fazendo shows no Japão. Trechos de três shows da turnê europeia, realizados na Dinamarca, França e Inglaterra, seriam gravados e lançados em vídeo com o nome de Nena - Europatour '84. A banda também seria convidada para fazer participações especiais, se apresentando tocando suas músicas, sem falas, em dois filmes, Richy Guitar, para o cinema, que conta a história de um jovem guitarrista em busca do sucesso, e Tagediebe ("ladrões do dia"), produzido pelo canal alemão de TV ZDF, que conta a história de um casal de ladrões em busca do golpe perfeito.
O primeiro show da Nena em Londres geraria um incidente bizarro pelo qual a banda se tornaria notícia: Nena, a cantora, se apresentaria com uma blusa sem mangas e sem ter depilado as axilas. Moças que não tinham o hábito de depilar as axilas eram bastante comuns na Europa Continental da época, mas, especificamente no Reino Unido, a prática era vista como falta de higiene, o que faria com que a moça fosse notícia em todos os programas de TV e capa de todas as revistas e tabloides no dia seguinte. Nena se diria "atônita" com a repercussão do fato, e, em uma entrevista à BBC, declararia "não fazer ideia" de que uma moça não pudesse se apresentar em público sem depilar as axilas. Depois do incidente, ela sempre apareceria depilada em todos os países, mas as vendas da banda no Reino Unido nunca mais seriam as mesmas, e a CBS atribuiria essa queda ao episódio.
O terceiro álbum da banda, Feuer und Flamme ("chama e fogo"), seria lançado em junho de 1985, e traria nada menos que cinco músicas de trabalho: Irgendwie, Irgendwo, Irgendwann ("de alguma forma, em algum lugar, algum dia"), que faria grande sucesso na Alemanha Ocidental, e seria a segunda canção da Nena ao alcançar o topo da lista dos singles mais vendidos, Feuer und Flamme, Haus der Drei Sonnen ("a casa dos três sóis"), Jung Wie Du ("jovem como você"), e Du Kennst die Liebe Nicht ("você não conhece o amor"), que seria regravada para o lançamento, com a versão do single tendo arranjo e parte da letra diferente da versão do álbum. O álbum renderia mais um Disco de Platina, mas não chegaria ao topo da lista dos mais vendidos, estacionando na segunda posição. Em uma nova tentativa visando o mercado internacional, a CBS pediria à banda a gravação de uma versão do álbum em inglês, que seria lançada em novembro de 1985 com o nome de It's All in the Game, tendo como músicas de trabalho a faixa-título (que era a versão em inglês de Haus der Drei Sonnen) e Anyplace, Anywhere, Anytime (Irgendwie, Irgendwo, Irgendwann); diferentemente do primeiro "álbum internacional", as letras desse não seriam compostas pela banda, e sim pela cantora canadense Lisa Dalbello. O álbum não faria sucesso nenhum, e a ideia de "versões internacionais" dos álbuns da Nena seria abandonada.
De qualquer forma, eles só lançariam mais um, Eisbrecher ("quebra-gelo"), lançado em novembro de 1986. Desde o lançamento de Feuer und Flamme, a banda já vinha em uma espécie de declínio, com as vendas dos álbuns e a exposição das musicas nas rádios nos demais países da Europa caindo acentuadamente, a procura por ingressos para shows, mesmo na Alemanha Ocidental, diminuindo a cada apresentação, e as duas últimas músicas de trabalho de Feuer und Flamme sequer chegando a entrar no Top 100 alemão. Eisbrecher acabaria sendo um fracasso comercial, chegando apenas à 45a posição na lista dos mais vendidos na Alemanha Ocidental, tendo seu lançamento em diversos países cancelado, e com suas duas músicas de trabalho, Mondsong ("canção da lua") e Engel der Nacht ("anjo da noite") falhando em entrar no Top 100. Durante o ano de 1987, Nena encerraria seu namoro com Brenner, e, pouco depois disso, a banda decidiria se separar. Uma coletânea de seus maiores sucessos, chamada Nena die Band ("Nena, a banda"), seria lançada em 1991.
Pouco antes do fim da banda, Nena voltaria à vida de atriz com o filme de comédia Der Unsichtbare ("o invisível"), no qual um famoso apresentador de TV recebe de herança um chapéu capaz de torná-lo invisível, e decide usá-lo para descobrir quem é o amante de sua mulher, com Nena interpretando uma jornalista que decide investigar sua vida após farejar que ele esconde algum segredo. Durante as filmagens, ela conheceria o ator suíço Benedict Freitag, filho da famosa atriz alemã Maria Becker, oito anos mais velho que ela e apontado como o pivô de sua separação de Brendel - inclusive porque, pouco tempo depois do fim da banda, ela anunciaria estar grávida de Freitag. O filho do casal, Christopher Daniel, nasceria paraplégico devido a erros cometidos pelos médicos durante o parto, que inclusive quase causariam a morte de Nena, que teria uma parada cardíaca durante o procedimento; o menino lutaria contra vários problemas de saúde, e faleceria com apenas 11 meses de idade.
Mas nem tudo foi tragédia: antes do fim de 1988, a CBS procuraria Nena, e a perguntaria se ela estaria interessada em renovar seu contrato, dessa vez em carreira solo. Ela aceitaria, e, em 5 de novembro de 1989, seria lançado Wunder Gescheh'n ("o impossível acontece"), seu primeiro álbum solo, mas ainda usando o nome de Nena - o que causou uma certa confusão dentre alguns fãs menos atentos, que acharam que se tratava de mais um lançamento da banda. Nena escreveria todas as letras de Wunder Gescheh'n enquanto estava internada no hospital cuidando da recuperação de Christopher Daniel, o que fez com que esse fosse um álbum muito pessoal e emotivo. Tanto o álbum quanto suas três músicas de trabalho - a faixa-título, Du bist Überall ("você está em todos os lugares") e Im Rausch der Liebe ("na embriaguez do amor") - seriam sucessos moderados, com o álbum alcançando apenas a 23a posição na lista dos mais vendidos, mas Nena seria acometida de um imenso golpe de sorte em sua divulgação: o álbum seria lançado apenas quatro dias antes da queda do Muro de Berlim, e Nena seria uma das principais atrações do Konzert für Berlin, concerto organizado às pressas para celebrar o evento, no qual ela se apresentaria grávida de gêmeos. A letra de Wunder Gescheh'n cairia como uma luva para a ocasião, e, até hoje, na Alemanha, essa música é associada à queda do Muro, sendo uma das que causam mais comoção dentre os fãs nos shows da cantora. Os filhos gêmeos de Nena com Freitag, uma menina e um menino, chamados Larissa Maria e Sakias Manuel, nasceriam no início de 1990.
Devido a compromissos da maternidade, a carreira de Nena passaria por um breve hiato, e seu álbum seguinte, Bongo Girl, só seria lançado em setembro de 1992. O álbum contaria dentre seus músicos com Brendel na bateria - que também participaria da turnê europeia que se seguiria a seu lançamento - e com Frank Röhler, ex-baixista do The Stripes, além de ter Freitag como um dos produtores. Infelizmente, mesmo sendo bem mais animado que o anterior, o álbum não faria muito sucesso, não passando da 32a posição na lista dos mais vendidos, e, de suas três músicas de trabalho, apenas a primeira, Manchmal ist ein Tag ein Ganzes Leben ("às vezes um dia é uma vida inteira"), entraria para o Top 100, onde alcançaria apenas a posição 48 - as outras duas seriam Conversation, cantada em inglês, e Ohne Ende ("sem fim"). Durante a turnê, ela e Freitag se separariam e ele iria morar na Suíça, ficando a cantora com a guarda dos filhos.
O fraco desempenho de seus dois álbuns solo fariam com que a Sony, que passou a ser dona da CBS em 1990, não se interessasse em renovar o contrato de Nena. Ela então decidiria aceitar um convite da gravadora RMG, pela qual lançaria o álbum Und Alles Dreht Sich ("e tudo gira"), em abril de 1994. Durante as gravações, ela teria um romance com o produtor Gunther Mende, e, logo depois do lançamento, revelaria estar grávida do baterista Philipp Palm, que gravou o álbum com ela. Nena e Palm teriam dois filhos, Samuel Vincent, nascido em 1995, e Simeon Joel, nascido em 1997, e, após o nascimento de Samuel, decidiriam se mudar para Hamburgo, onde vivem até hoje (ainda sendo casados, é bom esclarecer). Quanto ao álbum, ele seria o de pior desempenho da carreira de Nena, sequer entrando para a lista dos mais vendidos, e com nenhuma de suas três músicas de trabalho - Viel Zuviel Glück ("muito boa sorte"), Hol' Mich Zurück ("leve-me de volta") e Ich Halt' Dich Fest ("eu te abraço forte") - entrando no Top 100. Para piorar a situação, em 1995 a RMG iria à falência, e Nena se veria mais uma vez sem gravadora, desta vez porém passando por problemas financeiros terríveis, que fariam com que sua família tivesse de contar com doações de parentes e amigos para sobreviver.
Para voltar a gravar, Nena também contaria com a ajuda de duas amigas, a produtora musical Annette Humpe, na época vocalista da banda Ideal, outro dos expoentes da Neue Deutsche Welle, e a cantora Luci van Org, da dupla Luciletric. As duas ajudariam Nena a escrever todas as músicas de seu novo álbum - o que fez com que ele tivesse um estilo synth-pop bastante parecido com o da Luciletric, e totalmente diferente do restante da carreira de Nena - e intermediariam sua contratação pela gravadora Polydor, de cujo catálogo ambas faziam parte. O novo álbum, quarto solo de Nena e oitavo no total, seria lançado em abril de 1997 com o nome de Jamma Nich (gíria que significa "não reclame", contração de jammere nicht), e, embora não tenha sido um grande sucesso, entrou para a lista dos mais vendidos na posição 29, mostrando que Nena ainda era uma artista rentável e na qual valia a pena investir. Com a turnê de Jamma Nich, Nena inauguraria uma sequência ininterrupta de uma turnê por ano até hoje, sempre com shows na Alemanha, Áustria, Suíça e Holanda, e ocasionalmente com shows em outros países europeus, com entre 12 e 45 shows por ano. As músicas de trabalho de Jamma Nich seriam Ganz Gelassen ("bastante tranquilo") e Alles was du Willst ("tudo o que você quiser"); ambas falhariam em entrar no Top 100.
Em 1998, Nena faria sua estreia como dubladora, gravando as partes cantadas pela personagem Kayley na versão em alemão do desenho animado A Espada Mágica - A Lenda de Camelot (que, no original em inglês, foram cantadas por Andrea Corr). No mesmo ano, em julho, ela lançaria seu nono álbum, que tem o comprido nome de Wenn Alles Richtig Ist, Dann Stimmt Was Nich ("se tudo está certo, então algo estava errado"). Sua primeira música de trabalho, Was Hast Du in Meinem Traum Gemacht ("o que você estava fazendo no meu sonho"), entraria para o Top 100 na posição 91, mas as outras duas, Das ist Normal ("isso é normal") e Dann Fiel Mir Auf ("então eu percebi"), não fariam muito sucesso; uma outra música, Wenn Wenigstens Sommer Wär ("se ao menos fosse verão"), não seria lançada em single, mas acabaria selecionada para fazer parte da trilha sonora da série de TV alemã Die Affäre Semmeling ("o caso Semmeling"). O álbum alcançaria a posição 42 na lista dos mais vendidos, e seria considerado pela Polydor um sucesso moderado; um dos shows de sua turnê, realizado no Rheinstadion, em Düsseldorf, seria gravado e lançado em novembro como um álbum ao vivo chamado Nena Live - conhecido dentre os fãs como Nena Live '98, pois já existia um Nena Live, lançado pela RMG em 1995 e que consistia da gravação de um show da turnê de Bongo Girl realizado em 1993 na cidade de Neu Isenburg, mas que teve tiragem limitadíssima e hoje é considerado super raro.
Nena entraria nos anos 2000 com dois novos trabalhos de dublagem, interpretando a pirata Anne Bonny no longa de animação alemão Die Abrafaxe - Unter Schwarzer Flagge ("os Abrafaxe - sob a bandeira negra"), baseado na popular tira de jornal Die Abrafaxe, de Lona Rietschel e Lothar Dräger, e sendo escolhida pela Disney para gravar a voz cantando da personagem Jane, filha de Wendy, em De Volta à Terra do Nunca, continuação de Peter Pan lançada diretamente em vídeo. Durante as gravações de Die Abrafaxe, ela conheceria o produtor musical Florian Sitzmann, que concordaria em produzir seu décimo álbum, mas decidiria que ela precisava de uma renovada para tentar retomar o sucesso, após uma década de baixas vendas. Ele descartaria praticamente todas as músicas que ela havia escrito, mantendo apenas duas e reescrevendo as demais; além disso, ele recomendou que ela abandonasse a imagem "alegrinha" da capa dos álbuns e material de divulgação e investisse em um visual mais sério e sofisticado, o que seria adotado também para os arranjos das músicas, menos dançantes e animadas que dos álbuns anteriores. O resultado seria Chokmah ("sabedoria", em hebraico), lançado em outubro de 2001 pela gravadora EastWest, para a qual Sitzmann estava trabalhando na época, e que só teve uma música de trabalho, Carpe Diem. O álbum estrearia no 18o lugar da lista dos mais vendidos, mas cairia rapidamente e sairia da lista após apenas quatro semanas.
Nena interpretaria corretamente as boas vendagens no lançamento de Chokmah como um sinal de que ainda tinha uma base sólida de fãs, e apostaria todas as suas fichas em seu álbum seguinte: Nena feat. Nena, de outubro de 2002, oficialmente lançado para comemorar os vinte anos de carreira da cantora, trazia não músicas inéditas, mas apenas novas versões dos maiores sucessos da época em que Nena era uma banda, como Nur Geträumt, Leuchtturm, ?, Irgendwie, Irgendwo, Irgendwann, e, evidentemente, 99 Luftballons. Duas das faixas eram duetos com famosos cantores alemães: Wunder Gescheh'n, com Joachim Witt, e Jetzt Bist du Weg ("e agora você se foi", do álbum Eisbrecher), com Udo Lindenberg; e Ich Häng Immer Noch an Dir ("eu ainda estou apegada a você", do álbum ?) trazia a participação da banda alemã TokTok. Uma das músicas de maior sucesso do álbum seria outro dueto, uma versão de Anyplace, Anywhere, Anytime com a cantora inglesa Kim Wilde, na qual Nena cantava em alemão e Wilde em inglês; o single dessa música seria um dos mais vendidos na Europa, e alcançaria a primeira posição na parada de sucessos da Holanda e terceira na da Alemanha.
Nena feat. Nena seria produzido por Fahrenkrog-Petersen, ex-colega de banda de Nena e compositor de quase todos os sucessos regravados; Nena planejava que o restante da banda participasse como músicos durante as gravações, mas, alegando outros compromissos, eles não aceitaram. O álbum teve um total de quatro versões: a original, uma que ficaria conhecida como "capa vermelha", que trazia Carpe Diem como faixa-bônus, uma que ficaria conhecida como "capa azul", que trazia como faixa-bônus, ao invés de Carpe Diem, uma nova versão de Wunder Gescheh'n, que contava com a participação de vários músicos e cantores alemães, incluindo Witt, Lindenberg, Wilde, Mörl, Hartmut Engler, Mike Tait, Howard Jones, o DJ Westbam e as bandas Rosenstolz e TokTok (creditados como Nena & Friends); e uma edição limitada dupla do "capa azul", na qual o segundo disco trazia seis faixas gravadas ao vivo durante um dos shows da turnê de lançamento do álbum, realizado em Berlim em dezembro de 2002.
Lançado pela Warner, que comprou a EastWest em 2002, Nena feat. Nena seria o álbum de maior sucesso da carreira de Nena, vendendo mais de um milhão e meio de cópias, ganhando Disco de Platina Triplo e ficando por 55 semanas (mais de um ano) na lista dos mais vendidos - mesmo assim, ele não conseguiria alcançar a primeira posição, chegando, no máximo, à segunda. O álbum também seria lançado em diversos países europeus, alcançando a primeira posição na Áustria, a quinta na Suíça e a décima na Holanda. Suas músicas de trabalho seriam 99 Luftballons 2002, Leuchtturm 2002, Wunder Gescheh'n 2003 (a versão de Nena & Friends), Anyplace, Anywhere, Anytime 2002 e Nur Geträumt 2002; todas entrariam para o Top 100 alemão, algo que Nena não conseguia desde ?, com Leuchtturm 2002, Wunder geschehen 2003 e Anyplace, Anywhere, Anytime 2002 entrando para o Top 10.
Após o lançamento do álbum, Nena sairia em uma enorme turnê pela Europa, que oficialmente comemorava seus vinte anos de carreira; um dos shows dessa turnê, realizado em outubro de 2002 em Frankfurt, foi considerado o verdadeiro show de comemoração dos vinte anos, tendo três horas de duração e contando com a participação de todos os artistas envolvidos na versão Nena & Friends de Wunder Gescheh'n e dos três outros membros originais da banda. Esse show seria gravado e lançado em um DVD duplo, chamado Nena feat. Nena Live, em março de 2003, do qual o primeiro disco trazia uma versão editada do show, e o segundo trazia clipes, cenas de bastidores e entrevistas. As músicas da versão editada do show seriam lançadas em maio de 2003 como um álbum ao vivo também chamado Nena feat. Nena Live. Um segundo álbum ao vivo, chamado Nena Live Nena, seria lançado em novembro de 2004, contendo a gravação de um show realizado em Colônia em dezembro de 2003.
Nena feat. Nena alavancaria Nena de volta ao estrelato; após retornar de sua turnê, ela se reuniria novamente a Fahrenkrog-Petersen para começar a trabalhar em seu novo álbum, Willst Du Mit Mir Gehn ("você gostaria de vir comigo?"), que seria lançado em março de 2005 e faria grande sucesso, alcançando mais uma vez a segunda posição na lista dos mais vendidos e rendendo um Disco de Ouro Triplo, chegando também ao primeiro lugar na Áustria e Suíça, e rendendo um Disco de Ouro em cada um desses países. Willst Du Mit Mir Gehn seria um álbum duplo, com o primeiro disco trazendo as canções inéditas e o segundo sendo a gravação de uma jam session realizada na cidade espanhola de Palma de Mallorca durante a turnê de Nena feat. Nena, em agosto de 2003. Além da faixa-título, as músicas de trabalho seriam Lass Mich ("deixe-me em paz") e Liebe Ist ("o amor é"), que chegaria ao primeiro lugar do Top 100 e daria a Nena o recorde de mais tempo transcorrido entre duas músicas que chegaram a essa posição, já que o fez 22 anos após 99 Luftballons. Liebe Ist também seria escolhida para ser o tema de abertura da novela Verliebt in Berlin ("apaixonados em Berlim"), do canal a cabo alemão Sat.1.
Em 2006, Nena faria mais dois trabalhos de dublagem, interpretando a Princesa Selênia na versão em alemão de Arthur e os Minimoys e o dragão Safira na versão em alemão de Eragon. Em abril de 2007, ela lançaria dois covers, Ich Kann Nix Dafür ("não é minha culpa"), versão em alemão de Young Folks, da banda sueca Peter Bjorn and John, que faria parte da trilha sonora do filme alemão Vollidiot, e She's a Rainbow, originalmente dos Rolling Stones. Ela então decidiria gravar um álbum inteiro de covers, lançado em setembro de 2007 com o nome de Cover Me. Mais um álbum duplo, seu primeiro disco trazia covers de cantores e bandas alemães, como Udo Lindenberg, Marlene Dietrich e Rammstein, mais Helden ("heróis"), uma versão em alemão de Heroes, de David Bowie, e a faixa inédita Mach die Augen Auf ("abra seus olhos"); enquanto o segundo trazia covers de músicas em inglês, incluindo Friday I'm in Love, de The Cure, Starman, de David Bowie, Blowin' in the Wind, de Bob Dylan, e The Last Time, dos Rolling Stones. Cover Me teria uma versão Deluxe com duas faixas a mais, ambas covers de bandas alemãs, e seria razoavelmente bem sucedido, alcançando a sexta posição na lista dos mais vendidos. Suas músicas de trabalho seriam Mach die Augen auf, Ich Werde Dich Lieben ("eu sempre vou te amar", cover de Marlene Dietrich) e Mein Weg ist Mein Weg ("esse é meu jeito", cover de Klaus Hoffmann).
O contrato de Nena com a Warner terminaria em 2008, e, ao invés de renovar, ela preferiria criar seu próprio selo, chamado The Laugh & Peas Company, que teria como primeiros contratados ela mesma e a banda de sua filha Larissa, chamada Adameva. Em 2008 ela estrearia como jurada do reality show Den Song, ao estilo de The Voice, e lançaria um livro autobiográfico, Willst Du Mit Mir Gehn, escrito em parceria com a jornalista Claudia Thesenfitz. Em 2009, Nena voltaria a interpretar a Princesa Selênia, em Arthur e os Minimoys 2, e se tornaria duas vezes avó, primeiro com o nascimento de Carla Maria, filha de Larissa, e, dois dias depois, com o nascimento de Noah, filho de Sakias. Além desses dois, Nena tem um terceiro neto, Victor, filho de Larissa que nasceu em 2013.
O primeiro álbum de Nena por sua própria gravadora seria Made in Germany, lançado em outubro de 2009, que renderia um Disco de Ouro e chegaria à terceira posição na lista dos mais vendidos. Suas quatro músicas de trabalho seriam Wir sind Wahr ("somos reais"), Du Bist So Gut Für Mich ("você é tão bom pra mim"), Geheimnis ("segredo"), e a autobiográfica In meinem Leben ("na minha vida"), sua décima-quarta canção a entrar para o Top 10, o que daria a Nena o recorde de cantora alemã com mais músicas no Top 10. A turnê de promoção de Made in Germany seria a maior da carreira de Nena até então, com 44 shows em nove países diferentes, incluindo um show em Londres após 26 anos da última vez que ela se apresentou lá. Um dos shows, realizado em Berlim em abril de 2010, seria gravado e lançado como o álbum ao vivo Made in Germany Live, que teve duas edições, a regular, que era um álbum duplo, e a especial, um álbum triplo cujo terceiro disco trazia seis faixas gravadas em outros shows da turnê. A partir dessa turnê, Larissa e Sakias passariam a acompanhá-la em seus shows como backing vocals.
Em 2011, Nena estrearia como jurada da versão alemã do reality show The Voice, cargo que ocuparia durante três edições do programa; na primeira, um dos destaques seria a cantora israelense Sharron Levy, que não ganharia, mas acabaria contratada pela gravadora de Nena e hoje faz um relativo sucesso dentre o público jovem alemão. No mesmo ano, ela participaria de dois projetos colaborativos, um com a dupla de rappers Die Atzen, que resultaria no single Strobo Pop, e um com a banda de country music norte-americana Kevin Costner and Modern West, com a qual ela gravaria a música Let Go Tonight. Em novembro de 2012 ela lançaria o álbum Du Bist Gut ("você é bom"), que alcançaria a segunda posição na lista dos mais vendidos e renderia um Disco de Ouro Triplo; suas duas músicas de trabalho, Das Ist Nicht Alles ("isso não é tudo") e Besser Gehts Nicht ("não poderia ser melhor"), porém, não entrariam para o Top 100. Du Bist Gut seria o primeiro álbum de Nena com a participação de seus filhos, com duas canções sendo duetos com Sakias e a capa do álbum tendo sido desenhada por Larissa.
O álbum seguinte de Nena, lançado em fevereiro de 2015, se chamaria Oldschool, mas deveria muito à modernidade. Produzido pelo rapper Samy Deluxe, ele chegaria à quarta posição na lista dos mais vendidos, mas falharia em obter certificação, e suas duas músicas de trabalho, Lieder von Früher ("melodias do passado") e Berufsjugendlich (algo como "juventude profissional"), não entrariam para o Top 100. Mas esse seria o primeiro álbum de Nena do qual as faixas seriam disponibilizadas individualmente para download, e uma delas, Magie ("magia"), que não seria música de trabalho mas seria selecionada para a trilha sonora da série de TV Deutschlands Schönste Frau ("a mulher mais bonita da Alemanha"), seria tão comprada que entraria para o Top 100 na 30a posição, se tornando a única música de Nena a entrar para o Top 100 sem ser lançada em single. Isso animaria a cantora a lançar, tardiamente, uma terceira música de trabalho, Genau Jetzt ("agora mesmo"), que também alcançaria a 30a posição.
Para a turnê de Oldschool, Nena decidiria fazer algo diferente, e criar uma mini-turnê de 16 mini-shows, para entre 200 e 700 pessoas cada, somente em clubes e auditórios, incluindo o da escola onde ela estudou em Breckerfeld. Um desses shows, realizado em 4 de março de 2015 no clube noturno SO36, em Berlim, seria gravado e daria origem ao álbum ao vivo Live at SO36, lançado exatamente um ano depois, em 4 de março de 2016. Ao fim dessa mini-turnê, Nena começou a negociar uma com modelo semelhante nos Estados Unidos, o que marcaria a primeira vez em que ela se apresentaria naquele país - e apenas a segunda em que ela se apresentaria fora da Europa, a primeira tendo sido no Japão lá em 1984. Inicialmente, doze shows estavam previstos, mas dificuldades contratuais acabariam fazendo com que fossem apenas três, em São Francisco, Los Angeles e Nova Iorque, em setembro e outubro de 2016. Durante essa micro-turnê, ela e Dave Stewart gravariam o dueto Be my Rebel, lançado em single em março de 2018, cujo clipe, praticamente um curta-metragem, ganharia nada menos que 46 prêmios em festivais de cinema internacionais.
Depois do lançamento de Oldschool, Nena passaria cinco anos se dedicando apenas a shows e a colaborações com outros artistas, tendo gravado duetos com Zara Larsson, Dave Stewart, Trettmann, e gravado os vocais do sucesso Morgenstund ("hora da manhã"), da banda Schiller, que chegaria à primeira posição do Top 100 alemão e entraria para o Top 10 da Áustria e da Suíça. Em maio de 2016, Nena participaria do reality show Sing meinen Song, no qual artistas conhecidos interpretam músicas de outros artistas, e depois eles mesmos escolhem seus favoritos. Em 2017 ela voltaria a ser jurada do The Voice, mas dessa vez do The Voice Kids, fazendo dupla com Larissa; as duas ficariam no programa por duas temporadas. No mesmo ano, em outubro, a ZDF faria um programa especial chamado Nichts Versäumt ("nada faltou", a primeira frase do refrão de Nur Geträumt), que oficialmente comemorava os 40 anos de carreira de Nena, e incluiu um show exclusivo para 28 pessoas, incluindo os pais de Nena, em um hotel em Hagen.
Após essa apresentação, Nena sairia em uma nova turnê, também chamada Nichts Versäumt, que contaria com 45 shows em 2018 e, depois de um intervalo, mais 24 em 2019, todos na Alemanha; chamada de Greatest Hits Tour, essa turnê teria em suas apresentações os maiores sucessos da carreira de Nena, e contaria com vários convidados especiais. Um desses shows, realizado em Dortmund em junho de 2018, seria gravado e lançado em novembro de 2018 como um álbum ao vivo chamado Nichts Versäumt Live, em DVD, Blu-ray e CD, com o CD também contando com uma faixa inédita gravada em estúdio, Immer noch Hier ("ainda aqui"), que seria lançada como single e chegaria à segunda posição do Top 100. A turnê tinha mais shows programados para 2020, que acabariam cancelados devido à pandemia global e substituídos por uma outra turnê, chamada Niemand Hält Uns Auf ("ninguém pode nos impedir"), composta por doze mini-shows que seguiam todas as orientações do governo alemão quanto a realização de eventos com público.
O mais recente álbum de Nena é Licht ("luz"), que foi lançado em outubro de 2020 e conta com contribuições, seja como backing vocals, como co-compositores das músicas ou como co-produtores, do marido e de todos os quatro filhos da cantora. O álbum chegaria ao terceiro lugar na parada dos mais vendidos, mas suas três músicas de trabalho - a faixa-título, Wandern ("caminhada") e Forelle ("truta", o peixe) - falhariam em entrar para o Top 100. Aos 60 anos, Nena ainda está cheia de energia, e sem planos para se aposentar tão cedo, mas, se a montanha-russa de sua carreira está no momento subindo ou descendo, só o tempo dirá.
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